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高科技治疗

生物技术生产的药物正在全球迅速传播,为更安全、更有效的癌症治疗带来了希望。大规模生产这些复杂药物的关键是温和且有效的分离技术。

日期 2021-11-18 作者 Martin Neander

1928 年Alexander Fleming发现青霉素,这是医学上的一项重大突破。他观察到金黄色葡萄

球菌的菌落可以被霉菌青霉菌破坏,这导致开发了可以杀死体内某些类型的致病细菌的药物,从而有效地治疗许多以前的严重疾病,如梅毒和葡萄球菌感染。

尽管此后许多类型的细菌都产生了耐药性,但青霉素仍在广泛使用,并且药物继续在全球医疗保健中发挥重要作用。然而,全球的预期寿命正在上升,如今人们面临的风险甚至比 20 年前还要大,因为他们受到各种其他严重疾病的影响。例如,治疗不同类型癌症的需求需要高度先进的药物和新的生产方法。

复杂蛋白药物的最新生产技术是细胞培养药物生产。从20世纪80年代在美国进行的初步研究开始,它已遍及全球,最近又扩展到亚洲。事实上,培养和收获哺乳动物细胞以生产新药已成为生命科学行业最激动人心的部分之一。

美国食品和药物管理局的统计数据证明,微生物和药物生产呈下降趋势,基于细胞培养的药物生产呈上升趋势。在每年作为新药申请 (NDAs) 提交的 100 种新药中,约有 60 种依赖于基于细胞培养的生产,而只有 15 种是通过微生物发酵生产的(其余 25 种是通过传统化学工艺生产的)。在 100 个 NDA 中,大约一半针对癌症疾病。

从药物生产的角度来看,细胞培养过程有巨大的好处。与微生物生产相比,哺乳动物细胞可以更直接、更结构化地生产针对疾病的复杂蛋白质,这对于基于单抗抗癌药物具有重要意义。它们仅与癌细胞特异性抗原结合,并诱导针对靶癌细胞的免疫反应。

细胞培养的生产过程基本上包括三个步骤:发酵、收获和纯化。发酵涉及哺乳动物细胞的生长。在细胞收获阶段,细胞与发酵液分离。然后纯化来自收获阶段的液体或“浓缩物”,分离并收集所需的蛋白质。哺乳动物细胞领域的研究始于 1980 年代,以创造先进的药物。

从一开始,阿法拉伐就与行业领导者合作开发大规模细胞培养发酵。在此过程中,很明显细胞培养特性需要极其温和的分离技术。离心机具有强大的连续分离能力,旋转时可以达到非常高的 G 力,这有利于细胞收获过程。然而,由于哺乳动物细胞脆弱且容易破裂,因此离心机的设计至关重要。如果在入口处产生剪切力,细胞就会被撕裂。分离变得非常困难,必须保持较低的流速。

“由于我们的 Culturefuge 离心机设计温和,脆弱的细胞不会被撕裂,即使在高流速下也能实现完全分离,”阿法拉伐工艺分析与设计经理 Tom Manelius 说。离心机内最重要的一个位置是加速区,在这里发酵液在几分之一秒内加速。 “我们设计加速区的方式对于采集哺乳动物细胞的卓越性能至关重要,”Manelius 说。

乳酸脱氢酶 (LDH) 的水平是测量细胞培养过程中剪切的一种方法。 LDH 是一种从受损细胞中释放出来的酶;浓度越大,破碎细胞的百分比越大。 Manelius 说,传统微生物发酵中使用的入口设计可能会导致 LDH 增加 10-20%。 “在我们的 Culturefuge 中使用极其温和的充满液体的入口时,LDH 升高通常保持在 5% 以下,”他说。

根据 Manelius 的说法,阿法拉伐 Culturefuge 产品系列的空心主轴设计允许在离心分离筒中实现最温和的加速。这减少了细胞所受到的破坏性剪切力。“使用空心主轴还消除了气液界面,因为进料区完全充满了旋转液体,”他说。“与市场上的其他解决方案相比,这是独一无二的。密封出口确保不与空气或任何外部环境接触。这样就避免了起泡。”

不希望有的剪切力的另一个来源是进料泵。对于阿法拉伐 Culturefuge 设计,这不是问题,因为它不使用进料泵。相反,通过对发酵罐施加超压,将发酵液送入收获离心机。

Manelius 说,一项研究在比较两台碟片式离心机时发现了一个有趣的结果——一个带有经典的非填充加速区,另一个带有空心主轴密封入口,用于轻轻加速进料。研究小组发现,通过空心纺锤型离心机进行处理时,相同的澄清性能的吞吐量增加了 2.5 倍。

抗癌

Avastin 由美国生物技术公司 Genentech 开发,是使用细胞培养技术生产的最新癌症治疗药物之一。它是一种蛋白质,通过抑制肿瘤血管的形成来减缓癌症的发展。

Avastin由哺乳动物细胞制成。为了给Avastin的生产提供额外的生产能力,罗氏制药生物技术生产公司在瑞士巴塞尔建造了 MAB 95大楼。它拥有 6 x 12.5 立方米的发酵能力和两条下游加工线,用于生产最终产品的回收和加工步骤。

阿法拉伐已向大楼交付了用于生产这种创新抗癌药物的设备。